Mol Cell | 张宏组重构内质网定位蛋白TMEM39A/SUSR2调控自噬活性的机制

细胞核自噬（autophagy）是真核微生物里面相对保守派的降解途径。细胞核通过构成双层膜的自噬细胞核，将包裹的底物运送到溶酶纤进行降解，维持EVA稳态平衡。多细胞核微生物自噬细胞核的构成和商业化处理过程需要多种抗原协同效用。子明课题组以孢子虫为模式微生物鉴定了一系列积极参与自噬细胞核构成和商业化处理过程的另行基因，并将这些多细胞核微生物特有的自噬另行基因命名为epg基因。近年来他们利用孢子虫和细胞核系为模型，研究者发育处理过程里面自噬活性的催化反应反应机理。2019年12月2日，Molecular Cell杂志在线发表了里面国科学院微生物物理研究者院子明课题组题为“The ER-localized transmembrane protein TMEM39A/SUSR2 regulates autophagy by controlling the trafficking of the PtdIns(4)P phosphatase SAC1”的研究者论文，该文概述了细胞质定位的膜抗原TMEM39A/SUSR2通过平衡PtdIns(4)P的赖氨酸SAC1从细胞质到细胞核核的输送，从而催化反应自噬活性的另行机制。在孢子虫胚胎里面，p62同源抗原SQST-1在epg-7突变纤里面构成大量抗原聚集纤，这些抗原聚集纤可通过大大提高自噬活性而拔除。实验室通过RNAi遗传选取，鉴定了一个推动自噬活性的另行基因，命名为susr-2。两栖类susr-2的同源基因TMEM39A编码细胞质定位的跨膜抗原。人类遗传学分析发掘出，TMEM39A/SUSR2是多发性愈合(multiple sclerosis)和更进一步狼疮(systemic lupuserythematosus)等自身免疫性哮喘的易感位点。进一步实验发掘出，TMEM39A/SUSR2特性丧失会推动两栖类细胞核自噬细胞核的构成和商业化。在SUSR2敲减的细胞核里面，GFP-P4Csidc标识的PtdIns(4)P点状结构明显减小，并与Lysotracker共定位，表明后期内吞纤/溶酶纤上PtdIns(4)P的素质减小。同类型研究者表明把手连抗原HOPS核酸可以推动激活自噬细胞核与后期内吞纤/溶酶纤融合的STX17/SNAP29/VAMP8复合纤的组装，进而推动自噬细胞核商业化。该研究者发掘出在SUSR2 敲减细胞核里面，减小的PtdIns(4)P促使HOPS复合纤被招揽到后期内吞纤/溶酶纤上，从而推动自噬细胞核的商业化。细胞核内PtdIns(4)P的素质和分布受脂类酰肌醇-4蛋白激酶（PI4Ks）和PtdIns(4)P赖氨酸SAC1的协同催化反应。作为跨膜抗原，SAC1分别通过COPII激活的反式输送和COPI激活的逆行输送在细胞质和细胞核核密切关系周而复始。实验发掘出，SUSR2作为交会抗原可以与SAC1和COPII输送小泡的内层抗原SEC23/SEC24相互效用。SUSR2敲减细胞核里面，SAC1与SEC23/SEC24相互效用减弱，进而导致SAC1不必有效地输送到细胞核核，而在细胞质上累积。这些结果表明，SUSR2较强推动SAC1从细胞质到细胞核核的输送的效用。此外，在SUSR2 敲减的细胞核里面，细胞质上积累的SAC1水解PtdIns(4)P从而减小PtdIns(3)P的合成，推动自噬起始的ULK1/FIP200/ATG13核酸的构成，进而推动自噬起始之前自噬细胞核的构成。同类型人们多关注PtdIns(3)P在自噬通路里面的效用，这篇文章系统地研究者了PtdIns(4)P在自噬细胞核构成和商业化里面的特性。另外TMEM39A/SUSR2还是多种自身免疫性哮喘的易感位点，该实践里面为研究者这些哮喘的发生缺少了线索。据闻，该工作由里面国科学院微生物物理研究者院子明课题组启动。子明副教授为本文的无线电所写，子明课题组顾问副教授苗广艳和助手本科生张玉洁为本文的共同第一所写，子明课题组助手本科生陈迪也积极参与了这项研究者工作。独有说是：GuangyanMiao13,YujieZhang13,DiChen1,et al.The ER-Localized Transmembrane Protein TMEM39A/SUSR2 Regulates Autophagy by Controlling the Trafficking of the PtdIns(4)P Phosphatase SAC1.Molecular Cell.Available online 2 December 2019.